AMH (ANTİ MÜLLERİAN HORMON)
NEDİR
Günümüzde over rezervini değerlendirmede kullanılan en duyarlı testtir.
FERTİL ÇAĞDAKİ BİR KADINDA NORMAL AMH DEĞERLERİ NEDİR
1.5-4 ng/ml arasındaki değerler normal olarak kabul edilir.
2.7 ng/ml üzerinde olması fertilite için genellikle istenilen düzeydir.
Tabi kadın yaşına göre değerlendirilmesi daha doğru olacaktır.
DÜŞÜK ve ÇOK DÜŞÜK AMH DEĞERLERİ
1.2 ng/ml altında olması düşük, 0.5 ng altında olması ise çok düşük olarak tarif edilir. (bu değeri 1.1 veya 1.0 ng kabul edenler de vardır)
YÜKSEK AMH DEĞERLERİ
4 ng/ml üzerinde olması yüksek rezerv olarak kabul edilir. Polikistik over hastalarında görülür. (bu değeri 3.5 ng kabul edenler de vardır)
AMH HORMONU HANGİ HÜCRELERDE ÜRETİLİR ve SALGILANIR
Foliküllerdeki granüloza hücrelerinden üretilir ve salgılanır. Glikoprotein yapıdadır.
OVERLERDE NE TÜR FOLLİKÜLLER BULUNUR – HANGİLERİ AMH SALGILAR
Overlerde primordiyal, preantral ve antral foliküller bulunur. Bunlara primer, sekonder ve tersiyer foliküller de denilir.
Bunlardan preantral ve küçük antral foliküllerden AMH salgılanır. 10 mm altındaki foliküllere antral folikül denilmektedir.
AMH SALGILAYAN FOLİKÜLLER ULTRASON İLE BELİRLENEBİLİR Mİ
9 mm altındaki foliküllerden AMH salındığı belirlenmiştir.
Büyük çoğunun 6 mm altındaki foliküller olduğu ifade edilmiştir.
9 mm üzerini foliküllerden ve atrezik foliküllerden salınmamaktadır.
AMH salgılayan folikül boyutları ve salgılama dereceleri tam olarak netleştirilememiştir.
KADINLARDA OOSİT SAYISI YAŞLA BERABER NASIL DEĞİŞİR
Folikül gelişimi anne karnındayken başlar ve fetüs gebeliğin yaklaşık 20.haftasında 20 milyon kadar foliküle sahiptir.
Doğumda bu rakam 1-2 milyona kadar düşer.
Puberteye kadar 400.000-500.000 kadar folikül kalır.
Puberteden menopoza kadar bunlardan sadece 400-500 kadarı ovule olabilir ve kullanılabilir.
Sonuç olarak doğurganlık döneminde her 1000 folikülden sadece 1 tanesi kullanılabilmektedir.
AMH SALINIMI İLK OLARAK NE ZAMAN BAŞLAR
İlk olarak 36.gebelik haftasında salgılanmaya başlar. Daha önce salınırsa erkek tipi gelişime neden olur.
BEBEKLİK – ÇOCUKLUK ve PUBERTEDE AMH SEVİYESİ
Doğum sırasında çok düşük seviyelerdedir.
İlk 4 yıl içinde minimal artış olur. Puberteye kadar salgılanmadığı ifade edilmiştir.
Puberteden 20’li yaşlara kadar referans aralıkları tam olarak belirlenmemiştir.
EN YÜKSEK AMH SEVİYESİ KAÇ YAŞLARINDA GÖRÜLÜR
24-25 yaş arasında pik yapar ve daha sonra azalmaya başlar.
YILLIK AMH DÜŞÜŞÜ
Bir araştırma 17 bin kadının 24-50 yaş arasındaki AMH değerlerindeki düşüş değerlendirilmiştir. Yani pik yaptığı yaş ile bittiği yaş arasındaki düşüş değerlendirilmiştir. 40 yaşına kadar yılda ortalama değerde 0.2 ng düşüş, 40 yaştan sonra 0.1 ng düşüş olduğu belirlenmiştir. Medyan değer olarak bakıldığında 35 yaşına kadar 0.2 ng düşüş 35 yaştan sonra 0.1 ng düşüş izlenmiştir.
Örneğin ortalama değere bakarsak 40 yaşında bir kadın 1 ng AMH değeri ile 10 yıl içinde menopoza geçiş yapabilir şeklinde yorumlanabilir.
25 yaşında 4 ng olan bir değer yılda 0.2 ng düşüş ile 35 yaşa kadar 10 yılda 2 ng düşer, daha sonra 0.1 ng düşüş ile 20 yılda yani 55 yaşa kadar 2 ng daha kayıp yaşayabilir.
ORTALAMA MENOPOZ YAŞI ve MENOPOZ YAŞININ TAHMİNİ İÇİN AMH KULLANILABİLİR Mİ
Ortalama menopoz yaşı ülkemizde 50-51’dir. Yıllık düşüş hızı ile değerlendirmeler yapılabilir ancak yapılan araştırmalarda AMH hormonu menopoz yaşını öngörmek için henüz tam olarak yeterli bulunmamıştır. hangi hastada hangi hızla düşüş yapacağı öngörülememektedir.
AMH HORMONU - OOSİT SAYISI - OVER REZERVİ ve TEDAVİYE CEVAP İLİŞKİLİ MİDİR
AMH seviyesi oosit sayısı ve over rezervi ile paraleldir.
Overlerin tedaviye cevabının belirlenmesinde, düşük yanıt ve yüksek yanıtın öngörülmesinde en önemli marker olarak kabul edilmektedir.
GEBELİK ve CANLI DOĞUMU ÖNGÖRME BAŞARISINI
Gebelik başarısını öngöremez. Canlı doğumu öngöremez. Sadece rezerv hakkında bilgi verir.
Son yayınlarda AMH sonucu ile gebelik öngörüsü hakkında daha net veriler sağlanabildiği ifade edilmektedir.
OOSİT KALİTESİ
Oosit kalitesini göstermez.
ATREZİ ve OOSİTLERİN YOK OLMASI
Overlerde görülen atrezinin fertilite üzerine oldukça önemli bir etkisi bulunmaktadır.
Atrezi süreci kadınlarda 35 yaştan menopoza kadar hızla artmaktadır.
BİYOLOJİK YAŞ ve KRONOLOJİK YAŞ
Over atrezisi kadından kadına değişkenlik göstermektedir ve kronolojik yaştan daha önemlisi biyolojik yaştır.
Kronolojik yaşı düşük olmasına rağmen over rezerv testleri kötü olan kadınlarda fertilite oranlarında düşüş görülmektedir. Bunun tam tersi de olabilir.
TEST SONUCUNU ETKİLEYEN FAKTÖRLER VAR MI
Testin zamanlaması, kullanılan ilaçlar, kişisel faktörler ve kullanılan kitlerin sonuç üzerin etkileri vardır.
TESTİN ZAMANLAMASI ve ADET İÇİ DEĞİŞKENLİK
Araştırmalar %20'ye kadar döngü içi varyasyon gösterdiğini öne sürmektedirler.
Önceleri AMH seviyeleri siklus döneminden bağımsız olarak kabul edilmekteydi. Değişkenlik göstermediği düşünülüyordu.
Ancak yakın tarihli araştırmalar, AMH düzeylerinin adet döngüsü içinde de değişkenlik gösterdiğini belirlemiştir.
Preovulatuar dönemde yüksek çıkabilmektedir. Erken luteal dönemde ise düşük çıkabilmektedir.
İdeal olan erken folliküler dönemde bakılmasıdır. Adetliyken bakılabilir.
Örneğin 0.99 ng çıkan bir sonuç aynı adet döngüsü içinde %20 değişkenlik ile 1.2 ng olarak ölçülebilir. Normalken düşük görünebilir. Düşükken normal görünebilir.
ADETLER ARASI DEĞİŞKENLİK VAR MIDIR
Kullanılan test kitine bağlı olarak döngüler arası varyasyonun %163’e kadar değişebileceği gözlemlenmiştir. (%28 ila %163 arasında)
Örneğin 0.99 ng çıkan bir sonuç bir birkaç ay içinde 2.5 ng çıkabilir. Normalken düşük görünebilir. Düşükken normal görünebilir.
AMH HORMONUN KAN DÜZEYİNİ ETKİLEYENLER NELERDİR
Hormonlar (OKS, progesteron, GnRH analogları), D vitamin eksikliği (mevsimsel değişiklikler), obezite, sigara ve hipogonadotropik hipogonadizmde düşük çıkabilir.
OKS KULLANIMI NASIL ETKİLER
Oral kontraseptiflerle %30-50 arasında düşüş görülebilir.
Oral kontraseptifler fertil çağdaki kadınlarda sıkça kullanılan ilaçlar arasıdadır ve fertilite planlayan çiftler ilaç kullanırken rezerv testlerine başvurabilmektedir.
Yapılan bir araştırmada 2 aylık OKS kullanımından sonra AMH konsantrasyonunun %50 daha düşük olduğunu, ancak 5 hafta sonra önemli bir fark olmadığı ifade edilmiştir. Yani kalıcı bir düşüklük değildir, geçici bir baskılanma olarak kabul edilmelidir.
Sounç olarak uzun süreli OKS kullanımı olan kadınlarda ilaç bırakıldıktan 2-3 ay sonra AMH değerine bakılması doğru sonuç verecektir.
PROGESTERON KULLANIMI NASIL ETKİLER
Progesteron ile %30-40 düşüş görülmüşken, levonorgestrelli-RIA ile %17’lik bir düşüş gözlemlemişlerdir.
Progesteron ilaçları adet düzenleyici ve adet söktürücü olarak sıklıkla kullanılan ilaçlardır. Levonorgestrelli RİA’lar da hem kontrasepsiyon hem hipermenore tedavisinde sık tercih edilen tedavilerden biridir.
GnRH ANALOGLARI NASIL ETKİLER
GnRH analogları IVF tedavilerinde over stimulasyonu için, kanser hastalarında ise depo enjesiyon olarak over supresyonu için kullanılan ilaçlardır.
AMH'nin GnRHa'ya dinamik bir tepkisi vardır. Önce düşüş, sonra artış ve sonra yine düşüş şeklinde seyredebilir.
Yapılan araştırmalarda 14 günlük GnRH-a tedavisinin ardından AMH konsantrasyonunda yaklaşık %13'lük bir artış gösterdi, ancak bu etki uygulamadan 7 gün sonra azalmıştır. Bunun nedeni analogların flare up etkisinden kaynaklanmaktadır. 7 günden sonra azalma görülür ve 3 ay sonra önemli ölçüde baskılanmış olur.
Farklı bir araştırmada 0.1 mg triptorelin tedavisi altında iken 7.günde %15 düşüş sonrası 14.günde %48’lik bir artış olduğu ifade edilmiştir.
Kullanım süresi uzadıkça ve kullanılan depo hormon miktarı arttıkça baskılanma derecesi de o kadar fazla olur.
Depo löprolid uygulamasından sonraki ilk 4 hafta içinde AMH düzeylerinde dinamik değişiklikler olur ve bu süre zarfında GnRHa alan kanserli hastalarda AMH'nin yumurtalık rezervinin güvenilir bir belirteci olmayacağını düşünülmüştür ve yorumlamanın karmaşık olduğu ifade edilmiştir.
ÖSTROJEN KULLANIMI NASIL ETKİLER
Sadece östrojen kullanımının etkisi olmadığı ifade edilmiştir.
D VİTAMİNİN ETKİSİ ve MEVSİMSEL DEĞİŞİKLİKLERLE AMH İLİŞKİSİ
D vitamininin (VitD) AMH düzeylerini etkilediği giderek daha fazla kabul görmektedir.
VitD seviyeleri, kış aylarına kıyasla yazın daha yüksek seviyelerde mevsimsel farklılıklar gösterdiği belirlenmiştir.
Üreme çağındaki kadınlarda AMH düzeylerinin de bu mevsimsel değişimi gösterdiğini, seviyelerin kışın yaza göre %18 daha düşük olduğunu göstermişlerdir.
Sonraki bir çalışmada, sağlıklı normoovulatuvar kadınlar, tek bir oral doz 1,25-dihidroksi vitamin D (VD3), VitD'nin aktif metaboliti veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. D3 vitamin tedavisinden sonraki 24 saat içinde, serum AMH seviyeleri, kontrol katılımcılarındaki 1.2 ± 0.7 nmol/L ile karşılaştırıldığında keskin bir şekilde 15.8 ± 1.1 nmol/L'ye yükseldiği ifade edilmiştir. Ancak uzun dönem sonuçlarını da değerlendirmenin daha doğru olacağını ifade etmişlerdir.
OBEZİTENİN ETKİSİ
VKİ arttıkça AMH hormonu azalır. Ancak tartışmalı bir konu olarak kabul edilmektedir.
SİGARANIN ETKİSİ
Sigara içen kadınlarda AMH hormonu azalır. Ancak tartışmalı bir konu olarak kabul edilmektedir.
GENETİK FAKTÖRLER
Genetik faktörlerden: BRCA1, FMR 1 ve MTHFR C677T mutasyonlarının da etkili olabileceği ifade edilmiştir. Ancak etkilenme dereceleri henüz netleşmemiştir.
AÇLIK TOKLUK DURUMU TEST SONUCUNU ETKİLER Mİ
Hipoglisemi, hiperglisemi, uzun süreli açlık, oruç ve diyabet hastalığı gibi durumlarda test sonucunun etkilemediği belirlenmiştir.
SALINIM ŞEKLİ PULSATİL MİDİR DEVAMLI MIDIR- GÜN İÇİ VARYASYON GÖSTERİR Mİ
Büyüyen folliküller var olduğu sürece salınımın devamlıdır.
Günün herhangi bir saatinde değerlendirilebilir. Sabah veya akşam saatlerinde bakılması test sonucunu etkilememektedir.
HEMOLİZLİ NUMUNE ETKİLER Mİ
Test sonucuna etkisi olabileceği düşünülmüştür. Ancak kesin araştırmalar bulunmamaktadır.
ODA ISISINDA (24 C DERECE) NE KADAR BEKLETİLEBİLİR
Serum örnekleri 12 saat içinde test edilirse, oda sıcaklığında saklanabilir.
SAKLAMA KOŞULLARI, KULLANILAN MALZEMELER ve SANTRİFÜJ TEKRARI
buzdolabında ve dondurucularda 2 ila 8°C, -20°C ve -80°C'de 7 güne kadar stabil olduğunu bulmuştur.
Uygunsuz saklama koşulları, uygunsuz malzeme kullanımı, tekrarlanan santrifüjler ve hemoliz nedeniyle test sonucunun etkilenebileceği ifade edilmiştir. Ölçüm zorlukları olan bir testtir.
ULUSLARARASI STANDARDİZASYON
Halen uluslararası kabul görmüş bir standardizasyon yoktur.
Bu nedenle doğruluğu yüksek test kitlerinin kullanılması önerilmektedir.
AMH TEST KİTLERİ
Yapılan bir araştırmada: şu anda 14'ten fazla üreticiden temin edilebilen ticari kitlerin bulunduğu ifade edilmiştir.
Bu kitlerden yüksek özgüllüğe ve duyarlılığa sahip 3 tam otomatik immünolojik test olduğu ifade edilmiştir.
Roche'dan Elecsys AMH, Ansh Labs'den AMH ELISA ve Beckman Coulter'dan Access AMH.
ÇIKARILACAK SONUÇLAR
Sonuç olarak tek bir AMH ölçümünün yanlış bir FOR değerlendirmesine yol açabilir.
Over rezerv değerlendirmesi tek bir ölçümle yapılmamalıdır.
Mutlaka AFC ile beraber değerlendirilmeli ve uyumsuz olan kadınlarda test tekrarı düşünülmelidir.
BAZAL FSH TESTİ
NEDİR
Folikül stimulan hormondur. Hipofiz bezinden salınır.
GÖREVİ
Oositlerdeki granülosa hücreleri üzerine etkilidir. östrojen sentezlenmesi ve follikül gelişiminde etkilidir.
BAKILMA ZAMANI
Bazal FSH testi adetin 2-3.gününde yapılır.
Genellikle bu günlerde 5-6 mIU/ml değerlerindedir.
fertilite için 10 mIU/ml altında olması istenir.
GEBELİK ŞANSI
Gebelik elde etme oranları ile iyi uyum gösterdiği belirtilmiştir. FSH ile gebelik ihtimali ters orantılıdır.
Yapılan bir araştırmada: her 1 IU/mL FSH yüksekliğinde spontan gebelik oranı %7 kadar azalır.
FSH değeri 12-15-20-30 mIU/ml gibi değerlerin üzerine çıkıldıkça siklus iptali oranları artmaktadır.
YÜKSEKLİĞİ
Over yetmezliğinin göstergesi olarak kabul edilir. Folikül olmaması. östrojen olmaması. Negatif feed back olmaması ve sonuç olarak FSH artışı olması şeklinde olur.
FSH/LH ORANI
FSH değeri normal olan olgularda adetin 3.gününde FSH/LH oranının 3.6 üzerinde olması durumunda ovulasyon indüksiyona cevabın zayıf olacağı belirtilmiştir.
BAZAL ÖSTRADİOL TESTİ
ÖNEMİ
Over rezervi düşük kadınlarda bazal östrojen düzeyi artmıştır.
BAKILMA ZAMANI
Adetin 2-3.gününde bakılır.
İSTENİLEN DEĞERLER
D3’de E2 80 pg/ml üzerinde olanlarda azalmış over rezervi olduğu yönündedir.
100 pg/ml üzerinde olanlarda gebelik başarısı düşmektedir ve indüksiyona cevap da azalmaktadır.
FSH ve ESTRADİOL BİRLİKTELİĞİ
FSH ve estradiolün birlikte değerlendirilmesi gebelik ihtimalinin değerlendirilmesinde oldukça önemlidir.
YÜKSEK E2 ve GELİŞEN FOLLİKÜL VARLIĞI
D2’de E2 seviyesi yüksek olan kadınlarda büyümekte olan follikül varlığı olabilir. Ultrason incelemede bu follikülün büyüklüğü fazla değilse indüksiyon için sorun teşkil etmeyebilir.
YÜKSEK E2 ve ANOVULATUAR SİKLUSLAR
Anovulatuar sikluslarda önceki aydan kalan 20-30 mm arasında folliküller bu hasta grubunda daha sıklıkla görülebilir.
YÜKSEK E2 ve DÜŞÜK FSH
Artan bazal E2 seviyeleri erken foliküler recruitment ve foliküler faz uzunluğunun kontraksiyonuna bağlı olduğu belirlenmiştir. Normal FSH ile azalmış inhibin üretimini yansıtır. Geçici yükselen FSH granüloza tarafından geliştirilmiş E2 üretimini indükler. Yükselen E2 seviyeleri de negatif feed back ile FSH'yi azaltır. Sonuçta yüksek E2 ve normal FSH seviyeleri ile sonuçlanır.
ÖSTROJEN PRIMING
KOH tedavilerinde asenkron follikül gelişiminin önlenmesi amacıyla günümüzde sıkça kullanılan tedavilerden birisidir.
Östrojen priming rutin olarak kullanılan kliniklerde D2’de E2 seviyesi artık anlamlı değildir.
ANTRAL FOLLİKÜL SAYISI (ANTRAL FOLLİCLE COUNT–AFC)
ANTRAL FOLLİKÜL NEDİR
10 mm altındaki follküllere antral follikül denir.
FERTİLİTE İÇİN İSTENİLEN AFC DEĞERİ
Her overde 3 follikül toplamda 6 ve üzerinde folikül olması istenir.
AFC AZLIĞI
Follikül sayısında azalma ovulasyon indüksiyona yanıtın azalması ile sonuçlandığı belirtilmiştir.
